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藥物測試中 漸凍人與失智症有救
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還記得為「漸凍人」募款而風靡全球的「冰桶挑戰」嗎?中研院分子生物所特聘研究員沈哲鯤與成大、北醫團隊合作,透過多種「動物實驗模型」證實,蛋白質「TDP-43」功能及代謝異常,會造成「漸凍人症」及好發於中年人的「早發性失智症」。沈哲鯤透露,目前正由北醫進行藥物臨床人體試驗,盼能治療TDP-43代謝引發的多種神經退化性疾病。

【漸凍人與早發失智】俗稱漸凍人症的「肌萎縮性脊髓側索硬化症」(ALS)發生率約為每10萬人有2人以上,患者多在40至60歲發病,僅知約1成與家族遺傳有關,具體致病原因至今未明。好發於中年人的「腦前額顳葉退化症」(FTLD)則是患者人數僅次於阿茲海默症的失智症,發生率約為每10萬人有2至9人,其中4成為遺傳,6成病因未明。

「在超過97%的ALS及逾半數FTLD患者的病變神經細胞中,都發現大量TDP-43異常堆積。」沈哲鯤解釋,這些異常TDP-43會毒害神經細胞,造成神經細胞功能退化甚至死亡。科技部生命科學發展司長蔡少正表示,以漸凍人為例,負責運動功能的神經細胞退化,導致肌肉逐漸不受意志掌握,最後患者因神經細胞與肌肉間完全「失聯」而癱瘓。

沈哲鯤指出,全身各種細胞幾乎都含有TDP-43,TDP-43參與身體透過去氧核醣核酸(DNA)製造蛋白質的重要過程;在正常狀況下,95%的TDP-43都在細胞中心的「細胞核」內運作,但在ALS及FTLD患者的神經細胞中,TDP-43會「跑出」細胞核,進入細胞質並異常堆積。

【藥物人體試驗中】研究團隊發現,前額神經細胞中TDP-43過量的實驗鼠,會喪失運動能力及學習等認知功能,與記憶能力有關的海馬迴也會萎縮。研究人員去除前額神經細胞中的TDP-43,實驗鼠也出現大腦萎縮等類似FTLD的病徵,且實驗鼠在12個月大時,會產生對其他同類「無感」,類似FTLD患者對社交失去興趣的狀況。

沈哲鯤等人也證實,去除實驗鼠脊髓運動神經細胞中的TDP-43,實驗鼠會出現體重減輕、駝背及無法在滾輪上奔跑、喪失運動能力等類似漸凍人的症狀,且年紀愈大愈嚴重。

ALS 與FTLD在治療上面臨的困境,是幾無有效藥物。沈哲鯤表示,免疫抑制劑「Rapamycin」具有活化細胞「自噬作用」的功能,也就是能促進體內蛋白質正常代謝,可改善實驗鼠前額TDP-43過量時認知及運動能力退化的症狀;目前已由北醫團隊選擇作用類似Rapamycin的乳癌荷爾蒙藥物「Tamoxifen」,進行人體試驗。

出處 台灣醒報/記者李昀澔