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專家觀點／異構酉每Pin1 抗癌藥新標靶
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■魏碩
抗癌標靶藥物蔚為新藥開發潮流，現在許多成功應用在醫療上的藥物大多為十年前所研發，期間出現一定程度空窗期，主要是癌症致病原因的探索遭遇了瓶頸，在藥物成分篩選上也面臨困難。
近年這個領域有了突破，生醫界發現控制蛋白質有絲分裂機制的異構酉每Pin1，這是一種控制蛋白質正常摺疊的基因，但若過度表現卻可能致癌，換言之，科學家可透過這個其機制發現抗癌藥物的機會大增，可視為開發新一代抗癌標靶藥物的新途徑。
根據統計，2009年以後僅美國抗癌標靶藥物市場就正式超過100億美元，九成以上被少數特定藥物占據，甚至單項藥物可占到總體市場四分之一規模，幾乎是贏者全拿的局面；不過，這些上市藥物多數是十幾年前所篩選出來，近十年間上市的標靶新藥數量明顯減少，這也突顯出正確標靶難覓的困境。
找到特定的致癌基因，就能發現治療癌症的關鍵。我領導的研發團隊已確認抗癌極具潛力的新標靶，針對的標靶即「異構酶Pin1」。構成蛋白質的胺基酸結構具有摺疊（folding）現象，好比是一坨線纏繞在一起，一旦纏繞的過程不完美，該摺而未摺時，就會讓細胞產生變異，最壞情況，即演變成癌症，而異構酶 Pin1的功能就在於維持胺基酸結構的恆定性。
控制異構酶Pin1的基因過度表達與癌症形成密切相關。根據現有研究結果，包括肺癌、攝護腺癌、皮膚癌、卵巢癌等，高達六成的癌症都與Pin1的致癌基因有關；據此，Pin1就成為深具潛力的新一代「標靶」，只要能夠篩選到適合藥物抑制異構酉每Pin1致癌基因的過度表達，就可有效抑制癌細胞，為新藥開發提供全新的研究途徑。
以異構酶Pin1為標靶，和我一起合作的研究團隊現階段已篩選出可抑制異構酶Pin1致癌基因過度表達的七種前導藥物，經動物實驗後，發現可有效使腫瘤縮小，後續將進一步藉由生物標記技術，釐清相關基因缺陷和各類型癌症的對應關係，以及驗證前導藥物對不同癌症的效果，以利進入首期人體試驗階段。
除找到對的標靶外，如何快速有效地篩選先導藥物，也是加速新藥開發時程的關鍵因素；我所在實驗室現目前一周內可針對40萬種藥物進行篩選，主要運用的 KNOW HOW好比用餌釣魚，將誘餌打進異構酶Pin1，過程中異構酶Pin1若把誘餌吐出，就可經由特定監測方式確認候選藥物可與其結合，藉以發現先導藥物，再加上醫工機械手臂應用，大幅提高藥物篩選的速度。
我也發現部分老藥經過改良，也具備抑制異構酶Pin1致癌基因過度表達的效果，具備新適應症的開發潛力，就如原以治療血癌為主的ATRA，由於原先設計的機制不同，藥效有限，但經由改變分子咬合結構，則可產生新的抗癌機制，該項研究業已發表在美國《自然》期刊。
以異構酉每Pin1為標靶的藥物篩檢平台，促使抗癌新藥開發時程更快速，也可加速老藥新用的研發時程。更難能可貴的是，異構酉每Pin1不但在癌症的發展和增長扮演中央調節的關鍵功能，在其他一些疾病領域，包括中樞神經系統和自身免疫性疾病，透過抑制或激活異構酉每，也被證實可減緩疾病進程及改善患者癒後情況，為該平台在抗癌外，增添更多元的可能性。
（本文由美國Pinteon生技首席科學家魏碩口述，記者高行整理）
出處
經濟日報/高行整理
